NASH药物研发成行业关注焦点

  医药网5月21日讯 若按照单一适应证进行研发热度统计,NASH药物无疑是近年来工业界最热门的研发焦点之一,包括数家制药巨头在内的上百家药企竞相开发,其中不乏中国生物医药科技公司的影子。事实上,制药企业更应该冷静地对项目的靶点和数据细节进行考察,而不是按照研发焦点进行所谓的布局。
 
  机制认识不足
 
  非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一个新兴的陌生领域,人们对NAFLD的机制研究、诊断、治疗,甚至对其危害的认知依然有很多不足之处。NASH属于NAFLD的一个子集或者说是恶性进展阶段,其主要特征是慢性炎症和随之而来的肝细胞凋亡。
 
  NAFLD是导致发达国家和地区的人们患慢性肝病及肝酶异常的首要原因,不同地区普通成年人的患病率为15%~30%。NASH患者在10年内有20%左右的几率进展为肝硬化。研究发现,肥胖和2型糖尿病与NASH的疾病进程关联较大,约有60%以上的2型糖尿病患者患NAFLD,其中三分之一的患者属于NASH。但也有研究发现,NASH发病率在没有糖尿病并发症的NAFLD患者中也占有很大比例。
 
  NASH目前最被广泛接受的病理解释是二次打击假说。肝脏中脂类及脂肪堆积带来的胰岛素抵抗是一次打击;在此基础上,由多种细胞因子或炎症因子介导的脂肪酸过氧化所导致的炎症和氧化应激反应形成二次打击,最终导致NASH 出现。
 
  目前普遍认为,氧化压力及其导致的脂质过氧化、促炎细胞因子、脂肪因子、线粒体功能失调是常出现的二次打击。虽然二次打击假说对人们观察到的NASH病理现象做出了比较有说服力的解释,但与人们得到的临床统计学结果仍有不少相互矛盾的地方。这是由于人们对NASH的机制认识不完全导致的,NASH药物研发其实是一个摸着石头过河的过程。
 
  同时,NASH也是少数没有任何
疗法的常见病之一,这也是工业界愿意进行巨额投资的原因。2014年德意志银行发布的报告显示,到2024年,全球NASH药物市场规模将超过300亿美元;EvaluatePharme则预测,到2025年,全球NASH药物市场规模将达到400亿美元。
 
  研发靶点众多
 
  目前工业界对NASH药物的靶点选择大致遵循了二次打击假说的轨迹。现阶段开发NASH药物适应证的公司,在选取靶点方面基本是从代谢、炎症、纤维化3方面入手,也有部分靶点同时作用于两方面。
 
  代谢类的靶点可以细分为三个小类,分别是脂代谢相关靶点,如PPARα/δ激动剂、TRβ激动剂、ACC抑制剂、ANGPTL3抑制剂、FGF-21类似物等;葡萄糖代谢相关靶点,如果糖酶抑制剂、SGLT-2抑制剂、mTOR抑制剂等;胆酸类相关靶点,如FXR激动剂、FGF-19类似物。炎症靶点包括氧化压力、炎症和免疫系统多方面的靶点,如ASK1抑制剂、TLR-4抑制剂、CCR2/5抑制剂、Caspase抑制剂、AOC3抑制剂、NKT细胞抑制剂等。抗纤维化方面的靶点相对较少,进入临床的有5-LO抑制剂等。其中进展最快的是Intercept公司的FXR激动剂,Genfit公司的PPARα/δ激动剂和艾尔建公司的CCR2/5抑制剂。
 
  2019年2月, Intercept公司宣布旗下的FXR激动剂——奥贝胆酸(OCA)针对2~3级肝纤维化NASH患者的三期临床试验的中期分析取得阳性结果。肝纤维化程度至少改善1级且NASH没有恶化的患者比例在高剂量组(25mg/d)达到统计学显著意义。NAS评分(主要是对肝脏的脂肪变性、小叶炎症和肝细胞气球样变3项组织学特征进行的评分)改善且纤维化程度没有恶化的患者比例虽未达到统计学显著意义,但有改善趋势。
 
  Genfit公司的PPARα/δ激动剂——Elafibranor将于今年三季度公布三期临床试验数据。Elafibranor三期临床试验的主要终点选取的是NASH评分改善且纤维化程度没有恶化的患者比例。从二期临床试验结果来看,Elafibranor在NAS缓解方面并不比OCA出色。
 
  艾尔建公司的CCR2/5抑制剂——Cenicriviroc目前也处在三期临床试验阶段,选取的临床终点为肝纤维化程度至少改善1级且NASH没有恶化的患者比例。Cenicriviroc在二期临床试验中并未到达临床终点。2018年,艾尔建公司公布了Cenicriviroc二期临床试验两年期的追踪结果,对比安慰剂,Cenicriviroc组有更高的肝纤维化程度至少改善1级比率(39% vs29%),但此结果依然远逊于OCA的二期临床中同一终点的表现。
 
  除以上几个靶点外,目前表现出较好潜力的靶点还有GLP-1激动剂和THR-β激动剂。此外,诺和诺德也在推进Semaglutide的NAFLD临床试验。
 
  目前开发NASH药物的国内生物技术
有20家左右,最常见的靶点是FXR激动剂和GLP-1激动剂。其中有超过6家企业聚焦在FXR激动剂上,另有至少5家企业聚焦在GLP-1激动剂上,其他比较常见的靶点包括ASK1抑制剂等。进度最快的分别是众生药业的ZSP1601和拓臻生物的FXR激动剂,均处于一期临床试验阶段;诺华的FXR激动剂——LMB-763也在国内开始了二期临床试验。
 
  药效模型各异
 
  当以投资人的视角审视国内NASH项目时,除了经常遇到的靶点雷同外,还面临着其他几方面的挑战,其中最大的挑战来源于药效模型种类太多。
 
  国内公司分别使用不同模型进行药效学实验,造成项目之间很难直观相互比较,给项目质量评价带来很多模糊的空间。必须承认的是,老鼠天然不存在NASH,各个模型仅能在一定程度上模拟NASH的症状,其背后的机理可能和人相差巨大。
 
  除了模型种类带来的问题外,目前所有老鼠模型在国内均无法进行生物实验来确定模型在给药之前的
状态。换句话说,在给药时人们根本不知道老鼠到底是处于NASH状态还是仅仅有NAFLD,这对评价临床前项目质量也带来了很大的困扰。此外,国内还有部分CRO(合同研发组织)提供患有NASH的老年灵长类动物模型,不过此模型花费极高。因此笔者认为,NASH药物的开发依然属于风险很高的领域。
 
  虽然NASH的机制并不明确,但目前处于临床/临床前阶段的几十个靶点将有可能在未来5~10年内解决一些问题。现阶段看来,纤维化缓解目前已经在一定程度上实现,未来能缓解NAS评分的项目比缓解纤维化更有意义。按照NASH病因的复杂程度和临床结果来看,联合用药将是大势所趋,OCA有很大几率成为NASH领域联合用药的基石。未来不同机制的联用
,尤其是可以缓解NAS评分补足OCA不足的项目,将有更高的商业价值。
 
  目前,NASH的确诊方式严重影响着患者的临床入组和潜在的市场规模。NASH市场完全发挥其潜力的最低要求是可以通过无创手段确认哪些患者是高危患者。此外,考虑到NAFLD和NASH患者有很高并发其他疾病的几率,如糖尿病、肥胖等,对于此类药物副作用的考察必定十分严格。
 
  (作者单位:优选资本)

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原创 坚持3个月降价超3万,新3系不再坚挺,想学雷克萨斯还差点诚意

原标题:坚持3个月降价超3万,新3系不再坚挺,想学雷克萨斯还差点诚意

以往,ABB是国内汽车市场最令人项目的存在,相比于合资、国产,它们有着更高的售价、更多的利润,而相比于更加高端的豪华品牌,它们那跟主流合资品牌媲美的销量也更是令对手羡慕。可到了如今,情况却大有不同,其他品牌极为惨烈的价格战,虽然还未伤到ABB的销量,但在价格方面却难以像以往那样坚挺。比如在6月份换代的宝马3系,换尾标却不换动力、售价31.39万起的它,在连续三个月销量不足六千台的情况下,终于是坚持不住降价了。

诚然,豪华车市场,的确是一种价格战四起的状况,无论是凯迪拉克、沃尔沃,还是英菲尼迪、讴歌,只要你带着诚意去4S店,都能拿到一个令人惊讶的价格,甚至会让你觉得,现在的豪华车比部分合资车还实惠。但事情总有例外,除了ABB以外,雷克萨斯却是一种不讲价,甚至还得加价的存在,可它能够如此,对手和消费者都心知肚明,那就是TNGA给几款主力车型带来了很明显的提升,无论是动力还是操控感受,雷克萨斯也越来越和它那凌厉的设计相匹配了,且雷克萨斯不盲目追求销量的策略,也让它的售价和保值率非常的坚挺。

而刚刚换代的宝马3系,显然也想拥有这样的待遇,但它采取的做法,却过于的取巧了,比如184马力的低功率车型,虽然相比之前的320版本扭矩提升了30牛·米,但7.3秒破百的加速却纹丝不动,可它却把尾标悄悄换成了325,车身尺寸拉长到4米8之后,操控快感缩水了不说,空间也没有得到太明显的提升。而这样的变化想要到越来越精明的国内消费者面前摆姿态,结果就是换代后连续3个月销量不足六千台的结果,要知道,以往宝马3系的销量都在万台,甚至接近于1.5万台。

且不仅是硬件部分,它的造型设计,相比上一代依然只是一些小的调整,无论是外观还是内饰,整体的布局和轮廓还是给人一种似曾相识的感觉,带来的新鲜感并不多。

当然了,作为宝马来说,应该早已会预料到这样的结果,所以仅仅3个月的时间,它的降幅就已经超过了3万,这对它来说属于一个相对合理的价格区间了;至于前几个月用高价买3系的用户,不缺钱的他们或许更加不会在意。总的来说,对于如今的市场环境,用户的眼睛越来越雪亮,即使你是ABB,想要涨价也必须拿出足够的诚意,即使你是体量更小的雷克萨斯,只要实力足够卖的比ABB更贵也更加吃香,也一样有消费者会认可。

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第四届全国智力运动会国象男子个人赛 余泱漪卜祥志决赛争冠

原标题:第四届全国智力运动会国象男子个人赛 余泱漪卜祥志决赛争冠

中国智力运动网讯 10月30日上午,2019年全国智力运动会国际象棋男子个人赛的半决赛,在浙江衢州开化国际大酒店结束。经过激烈争夺,余泱漪和卜祥志分别战胜对手,进入男子个人决赛。

在昨天上午结束的预赛中,张鹏翔,余泱漪,王玥和卜祥志经过九轮战斗,在60多位棋手中脱颖而出,晋升半决赛。半决赛一共进行两轮,对弈双方执黑执白各打一轮。张鹏翔和卜祥志、余泱漪和王玥捉对厮杀。在昨天下午的第一轮比赛中,王玥和余泱漪在布局阶段稳扎稳打,弈至中局,余泱漪利用王玥王翼防守薄弱的缺陷,战术弃车,结果一车一马换掉对手的皇后。得势之后余泱漪巧妙布局,一左一右分别制造出两个通路兵,王玥只得认负。

张鹏翔和卜祥志在意大利开局中走得中规中矩,你来我往半斤八两,局面始终四平八稳,至31回合,握手言和。

今天上午双易边再战,卜祥志采用英国式开局。卜祥志见黑棋皇后大摇大摆地站在前线最前沿,毫不犹豫地展开一场“捉后大战”。张鹏翔也妙手频出,每每在刻不容缓之际错身躲开。然而终于未能坚持到底,黑后于31回合被捕阵亡。虽然一并带走两个白车,却被白方中间通路兵制造出巨大威胁。第41回合,张鹏翔子力受困,局势若继续发展,他只有束手就擒,于是停棋认负。

另外一盘,余泱漪执白棋,只要弈和即可晋级决赛,而王玥只能取胜才可拖入加赛快棋,此役势成背水一战。他采用西西里防御对抗白棋王兵起步。余泱漪长易位,从王翼策动攻势,王玥则囤兵后翼,希望有所斩获。经过兑换子力,形成象马多兵的残局,经过51个回合的斗智,双方弈成和局。

这样,余泱漪和卜祥志进入决赛,张鹏翔和王玥则争夺第三名。这也是余泱漪继上届智运会夺冠后,第二次进入决赛。

决赛的比赛方法和半决赛一样,仍然采用两盘决胜制:今天下午15:00开始首盘较量,明天上午9:00双方交换先后手再战一轮;如果继续打平,则直接进行突然死亡的快棋加赛。

比赛由国家体育总局棋牌运动管理中心主办,浙江省体育局、衢州市人民政府承办,开化县人民政府协办。

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